袁术听说吕布回绝了婚事还除掉了自己的使者，便派手下大将张勋、桥蕤等人同韩暹、杨奉合兵，率几万步兵骑兵，分七路进攻吕布。
当时吕布只有三千兵力，四百匹马，担心抵挡不住，对陈珪说：“如今招来袁术的部队，是由于你造成的，你看该怎么办？”陈珪说：“韩暹、杨奉与袁术，不过是仓促聚起来的部队而已。
原先就没有确定计策，不可能相互维持。我儿子陈登算定他们好比排着队的鸡，其局面不可能一同栖息，很快就可使他们离散。”
吕布采纳陈珪的计策，写信给韩暹、杨奉说：“二位将军有救驾之功，而我亲手杀掉董卓，一道建立功名，将会留名青史。现在袁术反叛，应当一同讨伐他。
你们为什么与反贼来这儿攻打我呢？可趁着现在联手打败袁术，为国家除害，为天下建立功业，这个机会不可失去。”又答应打败袁术军队之后，将军中钱粮全部给他们。
韩暹、杨奉大为高兴，就一同在下邳攻打张勋等人，活捉了桥蕤，其余袁军人马溃散逃走，许多人被杀死杀伤，掉在水中淹死，几乎全军覆没。吕布率军追击袁术至江淮，在岸北大笑之而还。
当时泰山臧霸等攻克莒城，答应给吕布财物钱币用来结交吕布，但没来得及送去，吕布就亲自前往。
高顺劝他不要去，说：“将军亲自斩杀董卓，威震戎狄，声名远扬，远近都害怕您，要什么东西不能得到，反而亲自去要财货？万一得不到，岂不有损威名？”吕布不听，率兵抵达莒城，臧霸畏惧吕布以武力劫掠凌虐，坚守莒城，结果吕布无法攻克，引军还下邳，尔后臧霸与吕布和解。
高顺为人清白，仪表威严，很少说话，统率部众整齐，每次作战必定获胜。吕布天生随便作出决定或改变主张，做事情变化无常。高顺常常规劝说：
“将军做事情，不肯慎重考虑，时常出现失误，说话做事总是有差错。失误的事情难道可以一再发生吗？”吕布了解高顺的忠诚但终究不采纳。
刘备在小沛，招纳旧部，重新纠集了万人，吕布厌恶他，亲自出兵攻打刘备，刘备大败，前往许都依附曹操。曹操厚待刘备，封他为豫州牧，并送予军粮和部队，让他到沛城收拢旧部。
建安三年，吕布再次反叛朝廷与袁术结盟。吕布曾派人带金子欲到河内郡买马，被刘备军抄掠。吕布于是派中郎将高顺、北地太守张辽攻打沛城，击败刘备。曹操派夏侯惇援救刘备，也被高顺等人打败，九月，高顺等人攻破沛城，俘虏了刘备的妻儿，刘备败投曹操。
曹操于是亲自率兵攻打吕布，大军抵达下邳城下。曹操送了一封信给吕布，向他陈述祸福。吕布想投降，但陈宫等人由于自己对曹操负罪，极力反对，而且对吕布说：
“曹公从远道而来，其局势不能持久，将军如果用步兵和骑兵驻守城外，我率领其余人马关了城门把守。曹操如果向将军进攻，我带领部队从后面进攻曹军；
要是曹操只是攻城，将军就从外面救援。用不了一个月，曹军粮食全部用尽，发起进攻就可以打败曹操。”吕布同意他的看法。吕布的妻子说：
“从前曹氏对待陈公台像对待婴儿一样无微不至，陈宫仍然丢下曹操投靠我们。现在将军对待公台的好处并未超过曹氏，却打算丢下全城和妻子儿女孤军远出吗？一旦发生变故，我难道还能成为将军的妻子吗？”
于是吕布作罢，但暗中派人向袁术求救，又亲自率领一千多骑兵出城，打败后退回城内，守住城不敢出去。袁术也不能援救。吕布虽骁勇刚猛，但少谋而心胸狭隘多猜忌，不用陈宫建议，诸将又各自猜疑，所以每战多败。
曹操围攻三个月，决水围城，吕布军中上下离心，其部下侯成、宋宪、魏续反叛，缚了陈宫投降，吕布在白门楼见曹军攻急，大势已去，于是令左右将他的首级交给曹操，左右不忍，便于十二月癸酉下城投降。
吕布被捆到曹操面前，对曹操说：“我对手下部将可是够厚道了，是他们临时一起背叛我罢了。“曹操说：你背着你的妻子，与你几个部下的妻子私通，怎么能称为厚道呢？”吕布沉默不语。
吕布曾要求松绑，曹操笑说：“捆绑老虎不得不紧。”吕布又说：“曹公得到我，由我率领骑兵，曹公率领步兵，可以统一天下了。”曹操颇为心动，但刘备在一旁说：
“明公您看见吕布是如何侍奉丁建阳和董太师的吗！”吕布死前说：“大耳儿刘备最不能相信！”最终吕布被缢杀，然后枭首。其部属陈宫、高顺亦拒降被处死，张辽则领兵向曹操投降。曹操下令将吕布、陈宫、高顺的首级送往许都彰功，然后下葬。
吕布拜谒董卓，史称“认贼作父”，两个人勾肩搭背狼狈为奸的开始搅乱朝政，这时候跳出来的英雄就是出头鸟，名门之后袁绍。袁绍这一气出走，董卓的计划便更肆无忌惮，所以他正式将傀儡皇帝扶植上位，自己夜宿龙床，烧杀抢掠无恶不作。
那这跟吕布的关系何在？这时董卓的肆无忌惮跟吕布有着莫大的关系，因为“人中吕布，马中赤兔”，吕布如同鬼神之姿震慑着所有蠢蠢欲动的人。这时曹操出现了，献刀失败后便只能慌忙逃窜，树信义大旗招兵买马，然后以袁绍为头，汇四方豪杰聚集一堂。
而袁绍身领盟主，在祭坛前慷慨赋词，众人歃血为盟，开始了正式征讨董卓的战役——虎牢关战役。孙坚直奔汜水关而来的时候，董卓仍在饮酒夜宴，得知消息后，吕布挺身而出：“父亲勿虑。关外诸侯，布视之如草芥；愿提虎狼之师，尽斩其首，悬于都门。”卓大喜曰：“吾有奉先，高枕无忧矣！”
杨妃道：“董卓以为自己有了必胜的法宝，却不知也是为自己留下了最大的隐患！”
“母妃由此可见，这世上没有完全可以相信的人！”